2016年●国家局对2007年版《药品注册管理办法》进行修订，起草了《药品注册管理办法（修订稿）》（以下简称《办法》），并且向社会公开征求意见。其中对药品ㄨ注册分类、审评机制、争议解决机制和追责机制等方面作出了较大修订。本系列文章计♀划从注册申报的角度系统地解读《办法》中的相关内容。作为开篇文章，我们先来把药品的注册分类＠梳理清楚，这是制定药品研发和立项计划的基础。兵马未动，粮草先行。准确的分类有助于制定恰当的研发计划和判断市场空间，搞◥错了分类，有时会有严重的后果。

根据新版《办法》的规定，药品首先被分为化学药、生物制品和♀中药/天然药物三大类。按照简化的分类方法，化学药可分为创新药、改良◥型新药和仿制药；生物制品可分为新型生物制品、改良型生物制☆品和生物类似药；中药、天然药物可分为创新药、改良◥型新药、同方类似药和古代经典名方。与旧版《办法》规定相比，新版的分类更加简明清晰，均按照♀创新、改良和仿制的层次分类，只是中药多了一类古代经典名方。

根据药监局提供的新版报盘程序，化学药按照新的注册ㄨ分类申报，而生物♀制品和中药、天然药物暂时仍按旧规申报。鉴于新的分类是未来的趋势，本文着重≡梳理新规的分类标准。

化学药注册分类

化学药始终是注册申报的重头戏，约占总注册申报数量的80%以上。新版《办法》将化学药分为五类：

1类药是境内外均未上市的创新药。创新药是指含有新的结构明确的具有药理作用的化合㊣物，且具有临床价值的原料药及其制剂。

1类药的特征就在于“新”。不仅结构新》，而且市场也新∞。正因为如此，一般研发能力强的药企才会更多地涉足⊙这一领域，比如国内的强研发型药企（恒瑞、复星医药等）。

1类化学新药治疗领域占比较高的为抗肿瘤、抗感染疾№病、内分泌疾病、心血管疾病等，这与目前我国发病率最高的几种疾病相对应。代表性的有恒瑞的阿帕替尼（片剂），通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，从而强效抗肿瘤组⊙织血管生成，最终打击肿瘤。

2类药是境内外均未上市的改良型新药∮。改良型新药是在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进╱行优化，且具有明显临床优势的药品。

新2类药也是新药，是对已有药物的改良，最重要的特点是要表现出明显＠ 的临床优势。根据改良范围的不同，2类药又被细分为4小类：

2.1 含有用拆分』或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生★物（如络合物、螯合物或包合物）等的原料药及其制剂。

相比其他2类药物，改结构的研发难度要更大，而相比1类药物要『具有明显的临床优势这一要求，无异于难上加难，因此2.1类新药自新版《办法》出台以来少有申报。
正大天晴作为代表≡性的改良创新型企业，成为新规时代首个尝试2.1类新药的企业。他们推出的艾酚福韦应该是乙〓肝药物替诺福韦艾拉酚的改良产品。目前已能查到27例2.1类新药的申报项目（按受理号）。

2.2 含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径的制剂。

1999年默沙东的孟∞鲁司特钠片（顺尔宁）批准进口，随后成为治疗呼吸道疾病的明星药，自2001年开始每年都有国内企业据此申报新药（旧规分类有所不〓同）。2019年截至7月份已有6例上市申请，比如孟鲁司特钠颗粒/咀嚼片/口溶膜等。

2.3 含有已知活性成份的新复方制剂。

研发复方制剂难度不是特▂别大，但是2类新药规定复方制剂要具有明显临床优势，实际操作当中要找到符合要求的复方制剂并不容易。目前2.3类药申♀请数量甚至比2.1类还要少。

2.4 含有已知活性成份的新适应症的制剂。

已有药物的新适应症是药企研发的重点方向之一。最著名的当属“神药”阿司匹林。阿司匹林本是解热镇痛的良药，但是它常常被发现有新的适应症，比如●川崎氏病、心包炎、心肌梗塞、预防心脏病、中风和血栓等，甚至还具有一定↑的抗肿瘤作用。

3类药是仿制境外上市、境内未上市的药品。指的是那些具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法ξ　用量的原料药及其制剂。

4类药是仿制境内上市的药品。具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。

3类药和4类药〒都属于仿制药范畴，区别就在于境内和境外。区分境内外应该是考虑到人种的差异，因此3类药需要做临床试验验证其安全性和有效性。

5类药是境外上市的药品申请在境内上卐市。5类药又分为两小类：
5.1 境外上市的原研药品（包括原料药及其ξ　制剂）申请在境内上市。
5.2 境外上市的非原研药品（包括原料◆药及其制剂）申请在境内上市。

生物制品注册分类

生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用︼生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂，如疫苗、血液制品、生物技术药物、微生态制◆剂、免疫调节剂、诊断制品等。

为便于生物制品注册申报和管理，将生物制品分为预防性生物制品和治疗性生物制品两类。随着技术的进步，生物制品尤其︼是创新型产品近年来逐渐发力，呈现抢滩登陆的竞争态势。

预防性生物制品

1类：新型疫苗：指境内外均未上市的创新疫苗。在境内外已上市⌒制品基础上制备的新的结合疫苗或者联合疫苗，与境内外已上市疫苗对应的抗原群或者型别不同的疫苗，境内外已上市疫苗保护性◢抗原谱不同的重组疫苗，更换其他未经批准使用过的表达体系或者细胞Ψ 基质生产的疫苗，DNA疫苗，应当按照注◣册分类1类申报。

2类：改良型疫苗：指对境内已上市疫苗产品进行改良创新，使新产品具有重大技术进步和/或具有显著临床优势，或者对制品的安全性、质量控制方面有显著改进的疫苗。包括：

2.1 疫苗实体的∞改变▃，例如灭活疫苗或减毒活疫苗已上市，申报基因重组疫苗；减毒↓活疫苗已上市申报灭活疫苗等；
2.2 基于重大技术改进的疫苗，包括疫苗菌毒种/生产工艺/制剂处分等的改进。如，由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗等；采用新的菌毒株、细胞基质或表达体系的疫苗；改变已上市结合疫苗∞的载体；改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法），采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗；

2.3 改变佐剂或采用新佐剂的疫苗；
2.4 改变给药途径或改变剂型，且Ψ新的给药途径或剂型具有显著临床意义；
2.5 改变免疫剂量和免疫程序，且新免疫剂量和免疫程序具有显著临床意义；
2.6 改变适用☉人群，且新适用人群具有显著临床意义；

3类：境外上市、境内未█上市的疫苗。
4类：境内已上市的疫苗。

5类：进口疫苗：根据其成熟程度分为上述同↘样4种情形。
5.1新型疫苗；
5.2改良型疫苗；
若在境外已上市制品基础上进行改变的，应当按照注◣册分类2类申报。
5.3境外上市、境内未Ψ上市的疫苗；
5.4境内已上市的疫苗。

治疗性生物制品

按照产品成熟度不同，将治疗用生物制品分为以下五个类别：

1类：新型生物制品：指未在境内外上市的全新治疗用生物制品。由已上市︽的治疗用生物制品成分组成的新复方制剂，在境内外已上市制品基础上，改变氨基酸序列、改变蛋白质〖高级结构和多聚体形态的，改变翻译后修饰，或者对产物进行化学修饰（包括PEG化偶联修饰等）的，应当按照注册分类1类申报。全新的基因治疗和细胞治疗类生物制品（例如创新机理、新载体、新靶细胞等∩），应当按照注册分类1类申报。

值得注意的是，细胞治疗类生物制品明确以药品形式注册，而且是以创新药和改良型新药形式注册。相比于按照医疗技术申报，这条新规有助于提高◣细胞治疗产品研发的安全性、有效性和质量可控性，从而有助于我国细胞治疗领域的健康发展。

2类：改良型生物制品：指在境内外已上市制品基础上，对其制剂水平的结构（如影响释放和生物利用度的粒径及其分布、包合、聚合结晶等制剂技术产生的结∞构改变）剂型、处方工艺、给药途径等进行优化，对适应症进行增加、优化或者用药ζ人群的增加（如增¤加儿童、老年人用药人群）；或者首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取技术等）、与境内外已上市制品制备方法不同的制品（例如采→用不同表达体系、宿主细胞等）。
在境内外已上市制品基础上进行改进的基因治疗和细ω　胞治疗类生物制品，应当按照注册分类2类申报。

改良型新生物制品应当具有明显临床优势，或者对制品的安全性、质量控制方面※有显著的改进。其逻辑可以基本对照化药2类。

3类：境外上市、境内未上市的生物制品：若原研药/参照药仅在境外上市，申请⊙人按生物类似药研发的生物制品可按此类别申报临床试验申请；不能按生物类似药技术要求进行研制申报的，申◎请人应根据制品情况按照注册分类1类或者2类申报临床试验申请。
原则上，注册分类3的生物制品应当在其原研药/参照药获得境内临床试验批准后方可开展临床试▼验。完成临床试验后，根据当时情势按照适宜的注册分类提交上市申【请。

4类：境内已上市的生物制品。包括：
4.1生物类似药；
4.2不能按生物类似药技术要求进行研制申㊣　报的生物制品。

5类：进口生物制品：根据其成熟程序分为上述同样4种情形，即创新药（新型和改良型）以及生物类似」药（包括境外已上市的原研药）。
5.1新型生物制品；
5.2改良型生物制品；

作为史上最成功的PD-1抑制剂之一，默沙东的K药（Keytruda可瑞达）正是凭着一个又一个新的适应症而成为肿㊣　瘤界新的“神药”，是5.1和5.2类药】的典型代表。

5.3境外上市、境内未上市的生物制品：包括境外已上市的原研药提交的临床试验申请█和上市申请，以及按生物类似药研发的进口生物制品的临床试验申请按此类申报。不能按生物类似药技术要求进行研制申报的，申请人应根据制品情况按〓照注册分类5.1类或者5.2类申报临床试验申请；
5.4境内已上市的生物制品。若原研药ω已在境内上市，申请人※按生物类似药研发的生物制品按此类申报。

中药、天然药物注册分类

中药是指在我国中医药理论指导下①使用的天然药用物质及其制剂。天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质【及其制剂。中药、天然药物注册分类〗共分为5个类别，具体如下：

1. 创新药
1.1单方制剂主要包括：（1）新药材及其制剂，即未□　被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材标准收载的药材及其制剂，以及具有国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材标准的药材原动、植物新的药∴用部位及其制剂；（2）国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中经提取纯化得到的一类或数类成份组成的提取◣物及其制剂，该提取物纯化的程度应经系统筛选研究确定，并有充分的安全性及有效性的依据；（3）国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。

1.2复方制剂系指由多味饮片（药材）、提取物或有效成份等组∴方而成的制剂。中药复方制剂包括：主治为证候的复方制剂、主治为病证结合的复¤方制剂。天然药物复方制剂的适应症应以现代医学术语表述。

2. 改良型新药
2.1改变已上√市销售中药、天然药物给药途径的制剂ㄨ，即不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。
2.2改变已上√市销售中药、天然药物剂型的制剂，即在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。
2.3中药增加功▅能主治，或天然药物增加适应症。

3. 古代经典名方
具体目录由国家中医药管理局会同国家食品∑　药品监督管理总局制定。

4. 同方类似药
4.1处方、剂型、日用生药量与已上市销售中药或天然药物原研药相同，且在质量、安全性和有效性方面与该中药或天然药物具有相似性的药品▼▼。
4.2处方、剂型、日用生药量与具有充分的临床安全性及有效性证据的已〖上市销售中药或天然药物非●原研药（原研药缺失时）相同，且在质量、安全性和有效性方面与该中药或天然药物具有相似性的药品。

5. 进口药
5.1境外上市的中药申请在境内上市。
5.2境外上市的天然药物申请在境内上市。

相比于2015年之前，近三年中药和天然药物的受理注册申报ω　数量显著降低，虽然有少量回升，但是也维持在低位。这表明监管部门对中〗药安全性和有效性的态度转向审慎。中药的生产质量控制和基础研究都存在较大的短板，按照严格的审评标准，很容易出现中药在药材基源、机理、副作用等很多方面说不清楚的情况。这种低迷的状况也对中药研发提◎出了更高的要求，虽然道路艰难，但是也不能依靠政策上的保护停留在过去，唯有严格的标准才能】激发出持久的创新活力，让中药真正去伪存真，焕发新生，走向世界。